GİRİŞ
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser türü olup kansere bağlı ölümlerde akciğer kanserinden sonra ikinci sıradadır. Erken tanı, daha doğru ve girişim gerektirmeyen evreleme, tedaviyi takip ve prognozu belirleme meme kanserine yaklaşımı belirlemede en önemli süreçlerdir. Meme kanserlerinin %50-70’ini invaziv duktal karsinom (İDK), %5-15’ini invaziv lobüler kanser (İLK), %1-6’sını müsinöz karsinom ve %1-2’sini tubüler karsinom oluşturmaktadır (1).
Tanı sürecinde özellikle dens meme dokusu ve İLK’de genellikle manyetik rezonans görüntüleme başvurulan yöntem olmakla beraber özgünlüğün düşük oluşu (%72) ile gereksiz biyopsi sayısını artırması, aksiller lenf nodu evrelemesindeki limitasyonları ve uzak metastaz taraması yapamayışı gibi nedenler ile daha duyarlı non-invaziv tamamlayıcı yöntemlere gereksinim vardır (2).
F-18-florodeoksiglukoz (FDG) pozitron emisyon tomografi (PET) görüntülemenin malign lezyonları göstermede bir hayli yüksek bir duyarlılık ve özgüllüğe sahip olmasına rağmen, meme kanserindeki duyarlılığı kısıtlıdır. Yapılan meta analizde FDG-PET’nin primer meme kanserini saptamadaki genel duyarlılık %64-96, özgünlük %73-100, pozitif öngörü değeri %81-100, negatif öngörü değeri %52-89 olduğu bildirilmektedir (3). Çapı 1 cm’den küçük tümörlerde FDG-PET’nin duyarlılığı %57 iken, 1 cm’den büyük tümörlerde %90’ı geçmektedir (4). Fibroadenom, duktal adenom ve enflamasyon gibi selim lezyonlarda yanlış pozitiflik görülebilmektedir. Bununla birlikte, FDG-PET’nin hastaların ilk değerlendirmesinde konvansiyonel yöntemlerden daha iyi olduğunu, özellikle de infraklaviküler, süpraklaviküler ve internal mammariyan lenf nodları ile okkült uzak metastazların belirlenmesine olanak sağladığını bildiren çalışmalar da mevcuttur (5).
Meme kanserinde Glut-1 ve heksokinaz ekspresyonu, canlı tümör hücresi sayısı, histolojik alt grup, mikrovasküler yoğunluk ve enflamatuvar hücre varlığı FDG tutulumu etkileyen majör faktörlerdir (6). İLK’lerde görülen düşük FDG tutulumunu açıklayan başlıca faktörler daha düşük tümör hücre yoğunluğu, çevre dokudaki diffüz infiltrasyon, düşük Glut-1 ekspresyonu ve düşük proliferasyon hızıdır (7). Östrojen reseptörü (ER) ve progesteron reseptörü (PR) negatif, insan epidermal büyüme faktörü reseptör-2 (HER-2) ekspresyonu pozitif tümörlerin reseptör pozitif ve HER-2 negatif tümörlere göre daha yüksek FDG tutulumu gösterdikleri bilinmektedir (8).
Meme kanserlerinin %10-15’ini oluşturan İLK ile birlikte daha az sıklıkta görülen müsinöz (%1-6) ve tübüler (%1-2) kanserlerde FDG afinitesinin düşük oluşu nedeniyle PET’nin klinik sistemik katkısının az olduğu bildirilmektedir (9,10). Bu sebeplerden dolayı çalışmalarda çoğunlukla FDG-PET’nin İDK’deki katkısı değerlendirilmiş olup İLK sınırlı sayıda çalışmada yer bulabilmiş ya da düşük sensitivite nedeniyle çalışmaya dahil edilmemiştir (4,11).
Tümör hücresinde glukoz-6-fosfataz enziminin yoğunluğunun çok az oluşu FDG’nin birikmeye devam etmesine sebep olmaktadır. Radyofarmasötik yarı ömrünün elverdiği ölçüde görüntüleme kalitesinin optimal olacağı geç görüntülemenin malignitelerde tanıya katkı sağladığı bilinmektedir (12). Meme kanserinde, FDG-PET’de alınan geç görüntünün duyarlılık ve özgünlüğü anlamlı derecede artırdığını bildiren birçok çalışma vardır (13-26). Ancak bu çalışmalarda da çoğunlukla İDK hastalarından oluşmaktadır.
Meme dokusu dansitesi arttıkça FDG tutulumu daha fazla olmakta ve bu durumda düşük FDG tutulum potansiyeli olan İLK’de primer lezyon vizüalizasyonuna olumsuz etki etmektedir. Bu retrospektif çalışmada, meme kanserinde özellikle klinik tanı ve evrelemenin güç olduğu İLK’de preoperatif FDG-PET’de alınan geç görüntülerden elde edilen primer lezyon ile kontrlateral meme dokusundan elde edilen metabolik parametrelerin tanı öngörüsüne olan katkısı ve ayrıca primer lezyon ile histopatolojik değişkenlerin korelasyonunun araştırılması amaçlanmıştır.
YÖNTEMLER
2007-2018 yılları arasında nükleer tıp, moleküler görüntüleme ve radyonüklid tedavi bölümüne evreleme amaçlı FDG-PET tetkiki için başvurmuş İLK tanılı, FDG-PET sonrası 5-30 gün içinde meme ve aksillaya yönelik cerrahi uygulanmış olan 17 hasta çalışmaya alındı. İntravenöz yol ile verilen 5-9 mCi FDG’den 50-70 dakika sonra standart 7-9 yatak uzunluğunda verteks ile mid-krus arası ve 160-200 dakika sonra boyun ve toraks bölgelerini içine alan 2 yatak alanı geç görüntüleme GE Discovery IQ 5 ring ve GE Discovery 710 PET/bilgisayarlı tomografi cihazları ile yapıldı. Elde edilen görüntüler GE AW iş istasyonunda PETVCAR programı ile değerlendirildi. Primer malign lezyonun SUVmax [standart(s)-SUVmax, geç(g)-SUVmax] değerleri ile SUVmax’ın %40 ve üzeri rölatif eşiğine göre çizilen ilgi alanından hesaplanan metabolik tümör volüm [(s-MTV), g-MTV] ve total lezyon glikolizis [(s-TLG), g-TLG] semikantitatif doku analiz değerleri ve değişim oranları (Δ: geç çekim değeri-standart çekim değeri/standart çekim değeri x100) kaydedildi. Multifokal/multisentrik malignite varlığında en yüksek SUVmax’ı olan lezyon çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubu olarak karşı meme parankiminde ayna görüntüsü ilgi alanından aynı semikantitatif doku analiz değerleri ve değişim oranları elde edildi. Mastektomi (6 hasta) veya meme koruyucu cerrahi (11 hasta) ile elde edilmiş patolojiden primer malignitenin T ve N-evreleri, histolojik ve nükleer grad’ları, östrojen reseptörü ER, PR, HER-2 varlığı ve Ki-67 değerleri ile FDG-PET’den elde edilen semikantitatif doku analiz sonuçları değerlendirilmiştir. ER veya PR’nin varlığı (%1 ve üstü) reseptör pozitifliği olarak kabul edildi. Ki-67’nin %14 ve üstünde oluşu yüksek proliferasyon endeksi olarak sınıflandı. İmmünohistokimyasal olarak HER-2 overekspresyonu pozitif olarak değerlendirilmiş olup immünhistokimya sonucu 0/1+ olan olgularda HER-2 amplifikasyonu floresan in-situ hibridizasyon yöntemi ile saptanmıştır.
Çalışma World Medical Association Declaration of Helsinki’ye “Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects”, (amended in October 2013) uygun olarak gerçekleştirilmiş olup yazarlar çalışmanın Helsinki bildirgesine uygun, etik prensipler ile yapıldığını beyan etmişlerdir. Retrospektif çalışma tasarımı nedeniyle hasta onamı alınamamıştır.
İstatistiksel Analiz
Veriler normal dağılıma uymadığından medyan ve aralık olarak verilmiş, bağımlı değişken analizinde (hasta ve sağlıklı meme arasında) Wilcoxon işaret sıra testi; sadece hasta grubun kendi içinde kıyaslanmasında bağımsız değişken analizi olarak Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. P<0,05 istatistik anlamlılık sınırı olarak kabul edilmiştir.
Çalışmanın primer sonuç ölçütü İLK’de geç görüntüleme FDG tutulum düzeyinin tanı öngörüsüne katkısı olup olmadığının araştırılması; sekonder sonuç ölçütü FDG tutulum miktarının metastaz ve histopatolojik değişkenler (histolojik ve nükleer grad, ER, PR ve HER-2 varlığı, Ki-67) ile ilişkisidir.
BULGULAR
İLK tanısı ile cerrahi uygulanmış çalışmaya dahil edilen 17 hastanın demografik özellikleri ve histopatolojik karakteristikleri Tablo 1’de paylaşılmıştır. Medyan 32 gün sonra (30±28 gün) 11 hastada meme koruyucu cerrahi (%76), 6 hastada mastektomi (%24) uygulanmıştır. Olguların 10 tanesi pT1, 6 tanesi pT2 olup sadece 1 hasta pT3’tür.
Olguların FDG-PET’de elde edilen primer malignite ve kontrol doku analiz değerlerinin karşılaştırılması Tablo 2’de verilmiştir. Buna göre malignite ile kontrol ilgi alanından elde edilen değerlerden SUVmax bazlı olan s-SUVmax, g-SUVmax ve Δ-SUVmax değerlerinde anlamlı farklılık izlenmiştir. Ayrıca Δ-SUVmax ve Δ-TLG’de kontrol grubunda medyan değişim oranının negatif olması geç görüntüde non-malign meme parankimi ve malignite arasındaki tutulum farkının daha da arttığını göstermektedir (Resim 1).
Lenf nodu metastazı olan 7 olgudan SUVmax’ı grubun en yüksek değeri olan hastada metastatik lenf nodu geç görüntüde vizüalize olup olgunun primer malignite Δ-SUVmax değeri 62’dir (Resim 2).
TARTIŞMA
İLK tanısı ve tanı sonrası lenf nodu ile uzak metastaz evrelemesi klinik olarak en zor olan malignitelerden biridir. Bunun en önemli sebepleri tümörün stromal reaksiyon oluşturmaması dolayısıyla kitlesel bir formasyondan daha çok doku kalınlaşması şeklinde görülmesi ve erken tanıdaki en önemli klinik bulgu olan mikrokalsifikasyonun nadiren izlenmesidir (27-29).
Meme kanserinde invaziv triple negatif tümörlerin (TNT), non-TNT’lere göre (30) ve grad 3 tümörlerde ise grad 1-2 tümörlere göre (31) daha yüksek FDG afinitesi olduğu bilinmektedir. Ayrıca FDG-PET radyofarmasötik afinitesini tümör histopatolojisi dışında mikrovaskülarizasyon ve hipoksi düzeyi de benzer oranda etkilemektedir (32).
FDG-PET’nin İLK’lerde görülen düşük FDG tutulumunu açıklayan düşük tümör hücre yoğunluğu, çevre dokudaki diffüz infiltrasyon, düşük Glut-1 ekspresyonu, düşük proliferasyon hızı gibi birçok faktör mevcuttur.
Meme tümörlerinde duyarlılık ve özgünlüğü artırmak için SUV, MTV, TLG gibi birçok farklı metabolik parametre kullanılmıştır.
Araştırmaların tamamına yakınında olguların büyük kısmını daha sık görülen İDK oluşturmaktadır. Meme kanserinde FDG-PET ile alınan geç görüntülemenin katkısının araştırıldığı 6 çalışmada kaynakça sırasıyla 2/56, 3/66, 13/86, 2/53, 8/48 ve 2/38 oranında İLK olgusu çalışmalara dahil edilmiş olup oran sadece %9’dur (30/347) (18-20, 24-26). İLK olgularından oluşan bir çalışma yoktur.
Tümör heterojenitesinin agresif malignite ile korelasyonu birçok tümörde gösterilmiştir. Garcia-Vicente ve ark.’nın (19) çalışmasında geç görüntülerdeki heterojenite artışının daha anlamlı prognostik bilgi verebileceği öngörülmüştür (18). Çalışmamızda lenf nodu metastazı yapmış 2 olgumuzda Δ-TLG’nin 50 oluşu (medyan: 9) da bunu destekler bir bulgudur.
Caprio ve ark. (26), 8 İLK, 40 İDK ve 11 benign meme lezyonundaki FDG-PET geç görüntüleme ile elde edilen Δ-SUVmax’ın malignitede anlamlı arttığını, benign lezyonlarda ise anlamlı derece azaldığını paylaşmışlardır (25). Lokal rekürrens ve uzak metastaz şüphesi olan 13’ü İLK, 86 invaziv meme kanseri olgusunda Hildebrandt ve ark. (21) geç görüntülerde geri plan aktivitenin azalarak daha fazla malignitenin saptanabildiğini bilfirmişlerdir (20).
Meme dansitesi yaş ve kilo ile çok değişkenlik gösterebilmektedir. Dens meme dokusunda FDG tutulumunun daha yüksek oluşu düşük FDG afinitesi gösterebilen İLK’de duyarlılığı azaltan bir sebeptir. Çalışmamızda kontrlateral meme dokusundan elde edilen kontrol Δ-SUVmax medyan değeri -10’dur. İLK’de Δ-SUVmax’ın (medyan: 53) anlamlı farklı olduğu çalışmamızda, geç görüntülemenin multifokalite/multisentrisite olasılığı yüksek olan İLK’nin vizüalizasyonunda, özellikle dens meme dokusunda ek katkı sağlayabileceği düşünülmüştür.
Garcia-Vicente ve ark. (19), sadece 3 olgunun İLK olduğu 66 invaziv meme kanserinde geç görüntülemeyi değerlendirdikleri grupta ek katkı sağlamadığı bildirilmiştir.
Sasada ve ark.’nın (22), 30’u İLK’li toplam 1122 invaziv meme kanserini değerlendirdikleri çalışmada, geç görüntülemede, çalışmamızda Δ olarak tanımladığımız değer retansiyon indeksi (Rİ) olarak ifade edilmektedir. Çalışmada Rİ’nin HER-2 pozitif, triple negatif ve luminal-B kanserli grupta anlamlı derecede yüksek olduğu bildirilmiştir (21). Bizim çalışmamızda anlamlı farklılık oluşmasa da HER-2 pozitif grupta SUVmax, MTV ve TLG medyan değerleri negatif olan gruba göre yüksektir (Tablo 2).
Sadece 2 olgunun İLK olduğu 53 invaziv meme kanserinde geç görüntülemenin katkısının araştırıldığı çalışmada, yüksek Rİ’si olan grupta düşük ER pozitifliği ve yüksek HER-2 ekspresyonu olduğu bildirilmiştir (24). Çalışmamızda ER negatif olguların, SUVmax’ta daha belirgin olmak üzere, SUVmax, MTV ve TLG medyan değerlerinin pozitif gruba göre yüksek olduğu Tablo 3’te paylaşılmıştır.
Lee ve ark. (27), 2’si İLK 38 invaziv meme kanser olgusunda geç görüntüleme prognostik faktörler ile daha anlamlı korelasyon göstermiştir. Geç görüntünün daha erken alındığı (100 dakika) durumda bile benzer korelasyon bildirilmiştir (26). Bu sonuç total tetkik süresini kısaltacak olup sonraki çalışmalarda dikkate alınabilir.
Yapılan çalışmalardaki İLK’li hasta oranı az olsa da ulaşılan sonuçlar benzer paterndedir. Düşük sıklıkta görülen bu hasta grubunda çalışmamızda primer malignite doku analiz değerleri ile histopatolojik değişkenler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon saptanmayışını istatistiksel anlamlılığa ulaşacak sayıda olgumuzun olmayışı ile de açıklamak mümkündür.
SONUÇ
Çalışmamızda, FDG-PET duyarlılığı az olan İLK’de kontralateral meme parankiminden elde edilen bilgiler ile özellikle dens meme dokusunda geç görüntünün anlamlı ek katkı sağlayacağı öngörülmüştür. İstatistiksel olarak histopatolojik değişkenler ile anlamlı düzeyde korelasyon saptanmamıştır. Ancak çoğunluğu İDK hastalarından oluşan çalışmalar ile karşılaştırıldığında paralel sonuçlar gözlemlenmiştir. Lenf nodu metastazlı grupta Δ-TLG yüksek; HER-2 pozitif ve ER negatif olgularda SUVmax, MTV ve TLG median değerleri HER-2 negatif ve ER pozitif gruba göre daha fazladır. Bu önemli bilgilerin olgu sayısının daha yüksek olacağı çok merkezli çalışmalar veya meta-analizler ile teyidi gerekmektedir.
Etik Komite Onayı: Retrospektif çalışma.
Hasta Onamı: Retrospektif çalışma yapısı nedeniyle hasta onayı alınamadı.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları: Fikir - F.O.F., H.S.; Tasarım - F.O.F., H.S.; Veri Toplanması ve/veya İşlemesi - F.O.F., H.S.; Analiz ve/veya Yorum - F.O.F.; Literatür Taraması - F.O.F.; Yazıyı Yazan - F.O.F.; Eleştirel İnceleme - F.O.F., H.S.
Çıkar Çatışması: Yazarların beyan edecek çıkar çatışması yoktur.
Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.