GİRİŞ

İnflamatuar barsak hastalığının (İBH), klinik seyri boyunca aktivite ve remisyon dönemleri ile ortaya çıkan, gastrointestinal sistemin kronik bir inflamatuar hastalığıdır (1). İki ana fenotip içerir: Crohn hastalığı ve ülseratif kolit (ÜK). ÜK, kolon mukozası ile sınırlı inflamasyon ile karakterize edilirken, Crohn hastalığında gastrointestinal sistemin herhangi bir bölümünü etkileyebilen transmural enflamasyon gözlenir (2). İBH hastalarında, hastalık aktivite değerlendirmesi ve tedavi etkinliğinin izlenmesinde, hemoglobin (Hb) konsantrasyonu ve trombosit sayısının ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR), C-reaktif protein (CRP) gibi enflamasyon belirteçlerinin değeri bildirilmiştir (3,4). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, İBH’de kırmızı hücre dağılım genişliğinin (RDW) ek bir inflamatuar belirteç olarak olası rolüne dikkat çekilmiştir (5-7).

RDW, periferik kandaki eritrositlerin boyut değişkenliği ve heterojenitesinin (anizositoz) bir ölçüsüdür. Tam kan sayımının bir parçası olan RDW, rutin olarak ölçülen, otomatik olarak rapor edilen bir kan parametresidir. Eritrosit hacim dağılımının standart sapmasının, ortalama korpüsküler hacim (MCV) bölünmesi ve 100 ile çarpılması ile elde edilir (8). RDW’nin, demir eksikliği, B12 veya folik asit eksikliklerinden kaynaklanan anemilerin teşhisinde yardımcı bir indeks olarak kullanılmaya başlanması, kolon kanseri ve çölyak hastalığı için potansiyel bir tarama belirteci olarak değerlendirilmesine neden olmuştur (9-11).

Son zamanlarda, RDW’nin kardiyovasküler ve solunum yolu hastalıkları, sepsis, maligniteler, böbrek fonksiyon bozukluğu, otoimmun hastalıklar gibi çeşitli patolojik durumların klinik sonuçlarını ve şiddetini değerlendirmek için klinik öneme sahip olduğu gösterilmiş (11,12), kardiyovasküler hastalıklarda güçlü bir mortalite belirleyicisi olduğu bulunmuştur (13). Aynı zamanda hastanede yatan hastalarda mortalite oranlarının ve sağkalımlarının değerlendirilmesindeki önemi ve 45 yaş ve üstü erişkinlerde prognostik bir biyobelirteç olduğu gözlenmiştir (12, 14). RDW’nin sağkalım ile ilişkisinin altında yatan mekanizmalarda, enflamasyon ve oksidatif stres gibi eritrosit homeostazını değiştiren sistemik faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir (14). Yüksek oksidatif stres, eritrositlerin hayatta kalmasını azaltabilir, böylece dolaşımdaki olgunlaşmamış eritrositlerin artmış oranına bağlı olarak daha yüksek dereceli bir anizositoz görülebilir (15). Aynı zamanda sistemik enflamasyondaki artış ile anizositoz arasındaki ilişki, RDW’nin önemli bir inflamatuar belirteç olarak rolünü desteklemektedir (11).

Bu çalışmada, İBH hastalarının aktivite ve remisyon dönemlerinde ölçülen RDW değerlerini karşılaştırdık. İBH hastalarının aktivite takibinde ve nüksü öngörmede RDW’nin bir belirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağını belirlemeyi amaçladık.

YÖNTEMLER

Hastanemiz gastroenteroloji polikliniğimizde İBH tanısı alan, ayaktan veya yatırılarak takip ve tedavi edilen, 77’si (%58,3) erkek, toplam 132 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların tıbbi kayıtları retrospektif olarak incelendi. Malignite, romatizmal hastalıklar, akut infeksiyon hastalıkları, kardiyovasküler hastalıklar ve takibe devam etmeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı. Çalışma grubunu, 98 (%74,2) ÜK ve 34 (%25,8) Crohn hastası oluşturdu. Hastaların aktivite ve remisyon dönemlerinde serum RDW, CRP, ESR değerleri, lökosit ve trombosit sayıları, Hb konsantrasyonları, ortalama trombosit hacmi (MPV), MCV ve demir (Fe) sonuçları değerlendirildi. Sırasıyla, Mayo skoru ve Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAİ) ile ÜK ve Crohn hastalığı için hastalık aktivitesi belirlendi. Mayo skoruna göre ÜK hastaları: (1) remisyon <3; (2) 3≤ hafif aktivite <6; (3) ≥6, orta-şiddetli aktivitedir. CDAİ’ye göre Crohn hastaları: (1) remsiyon <150; (2) 150≤ hafif aktivite <220; (3)  ≥220, orta-şiddetli aktivitedir. Hastaların hastalık aktivite skorlarının, tetkiklerinin ve kliniğinin normal olması remisyon olarak kabul edildi. Kadın ve erkek hastalar için sırasıyla; 12 g/dL ve 13 g/dL’nin altındaki Hb düzeyleri anemi olarak tanımlandı.

Verilerin analizi, çalışmanın Helsinki Bildirgesi’nin etik kurallarına uygun olduğunu doğrulayan, Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nin Etik Komitesi tarafından onaylanmıştır (onay numarası: 36, tarih: 10.04.2019).

İstatistiksel Analiz

Sayısal değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Shaphiro-Wilk testi ile test edilmiştir. Normal dağılan değişkenlerin iki bağımsız grupta karşılaştırılmasında Student’s t-testi kullanışmıştır. Normal dağılan değişkenlerde iki bağımlı ölçüm arasındaki farkın testinde eşleştirilmiş t-testi kullanılmıştır. Sayısal değişkenler arasındaki ilişkiler Pearson korelasyon katsayısı ile, kategorik değişkenler arasındaki ilişkiler ki-kare testi ile test edilmiştir. Analizlerde SPSS Windows 22.0 paket programı kullanılmıştır. P<0,05 anlamlı kabul edilmiştir.

BULGULAR

Bu restrospektif gözlemsel çalışmaya dahil edilen 132 hastada medyan yaş (çeyrekler arası aralık) 37,5 (29-50), hastalık süresi 29,4±44,3 ay olarak saptanmıştır. Crohn hastalarının 20’si (%58,8) erkek, ÜK hastalarının 57’si (%58,2) erkekti. Hastaların genel özellikleri Tablo 1’de verilmiştir. ÜK hastalarında hastalık lokalizasyonuna göre dağılım şu şekildedir: 23 (%23,5) hasta proktit, 41 (%41,8) hasta sol taraf kolit ve 34 (%34,7) hasta pankolit, Crohn hastalarında ise 19 (%55,9) hastada terminal ileit ve 15 (%44,1) hastada ileokolit vardı. ÜK ve Crohn hastaları arasında yaş, cinsiyet ve hastalık süresi açısından anlamlı farklılık yoktu (p>0,05) Hastalar anemi açısından değerlendirildiğinde, Crohn hastalarının 14’ünde (%41,2), ÜK hastalarının 36’sında (%36,7) anemi vardı, iki grup arasında anemi görülme oranı açısından anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). Ayrıca ÜK ve Crohn hastaları arasında, aktivite ve remisyon dönemlerinde RDW, ESR, CRP değerleri, trombosit sayısı ve Hb konsantrasyonu açısından fark gözlenmedi (p>0,05).

İBH hastalarının aktif dönemlerinde RDW değerleri, remisyon dönemlerine göre anlamlı yüksekti (p=0,007). Ayrıca ESR, CRP değerleri, lökosit ve trombosit sayıları İBH hastaları aktif dönemlerinde, remisyon dönemlerine kıyasla anlamlı olarak yüksekken (p<0,001), Hb konsantrasyonları, MPV ve Fe değerleri aktif dönemde anlamlı düşüktü (p<0,001). MCV değerleri açısından aktivite ve remisyon dönemleri arasında anlamlı fark yoktu (p>0,05). Benzer şekilde, ÜK ve Crohn hasta grupları ayrı olarak değerlendirildiğinde RDW, CRP, ESR değerleri, lökosit ve trombosit sayıları her iki grubun aktivite döneminde anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (Tablo 2).

Hastalık lokalizasyonuna göre ÜK için, proktit, sol taraf kolit ve pankolit hastaları arasında ve Crohn hastalığı için terminal ileit ve ilekolit hastaları arasında RDW değerleri açısından anlamlı fark yoktu (p>0,05). Bununla birlikte, ÜK aktif dönemde, sol taraf kolit ve proktit grubuna göre pankolit grubunda CRP, ESR ve lökosit değerleri daha yüksek olarak bulundu (sırasıyla; p=0,004, p=0,014, p=0,029). Crohn hastaları aktif dönemde ileit ve ileokolit hastaları arasında inflamatuar belirteçler açısından anlamlı fark yoktu (p>0,05). Çalışmamızda Hb konsantrasyonları açısından ÜK Mayo skoru hafif, orta ve ağır aktiviteli gruplar arasında anlamlı fark vardı (p=0,003), ancak Crohn hastaları CDAİ hafif ve orta-şiddetli gruplar arasında farklılık yoktu (p=0,05). Mayo skoru ve CDAİ şiddetine paralel olarak ESR, CRP değerleri ve trombosit sayıları anlamlı derecede artarken, her iki grupta da RDW değerlerinde anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (Tablo 3).

Mayo skoru ile ESR, CRP değerleri, trombosit ve lökosit sayıları arasında pozitif korelasyon (sırasıyla; r=0,59, r=0,57, r=0,37, hepsi p<0,001; r=0,29, p=0,004) ve Hb konsantrasyonu ile negatif korelasyon (r=-0,42, p<0,001) vardı. Benzer şekilde Crohn hastalarında CDAİ artışı ile ESR, CRP değerleri ve trombosit sayıları arasında pozitif korelasyon (sırasıyla; r=0,67, r=0,72, ikisi de p<0,001; r=0,56, p=0,001) ve Hb konsantrasyonu ile negatif korelasyon (r=-0,54, p=0,001) bulundu. RDW ile Mayo skoru ve CDAİ arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı değildi. Aktif dönemde ÜK ve Crohn hastalarında, anemisi olanların RDW değerleri, anemisi olmayanlardan anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p<0,001) ve yine aktivite döneminde anemisi olanların CRP, ESR değerleri ve trombosit sayıları daha yüksek bulunmuştur (hepsi p<0,01) (Tablo 4).

Hastaların aktif dönemlerinde RDW ile Hb, MCV ve demir değerleri arasında negatif korelasyon (sırasıyla, r=-0,45, r=-0,48, ikisi p<0,001 r=-0,23, p<0,01) ve RDW ile trombosit değerleri arasında pozitif korelasyon (r=0,27, p<0,01) vardı. Benzer şekilde remisyon döneminde RDW ile Hb, MPV, demir değerleri arasında negatif korelasyon (sırasıyla; r=-0,36, p<0,001; r=-0,19; r=-0,24, ikiside p<0,01), trombosit değerleri arasında pozitif korelasyon (r=0,25, p<0.01) vardı.

TARTIŞMA

Bu çalışmada, eritrosit boyutu heterojenitesinin basit bir morfolojik belirteci olan RDW’nin, İBH hastalarının aktif dönemlerinde, remisyon dönemlerine göre anlamlı olarak yüksek olduğunu bulduk. Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma, aynı hasta grubunun aktif ve remisyon dönemlerindeki RDW değerlerini karşılaştıran ilk çalışmadır.

İBH’de, hastalığın aktivitesinin, şiddetinin ve tedavi sonucunun değerlendirilmesinde hala tek bir altın standart test yoktur. Bunun yerine aktiviteyi değerlendirmek ve hastalığın seyrini tahmin etmek için semptomlar, klinik muayene, laboratuvar tetkikleri, radyoloji ve endoskopi ile histolojinin bir kombinasyonu kullanılır (3). Son çalışmalarda RDW, İBH’de hastalık aktivitesinin ve tedavi kararlarının değerlendirmesinde bir enflamasyon belirteci olarak araştırılmıştır  (6,7,16).

RDW, dolaşımdaki eritrositlerin boyutlarındaki değişkenliği yansıtır ve tam kan sayımlarını gerçekleştirmek için kullanılan otomatik laboratuvar ekipmanı tarafından rutin olarak ölçüldüğü için ek maliyet getirmez (8). Son zamanlarda RDW değeri, demir eksikliği, B12 veya folik asit eksikliklerinden kaynaklanan anemilerin teşhisinde kullanılmaya başlanmıştır (17,18). Ayrıca olgunlaşmamış hücrelerin kan dolaşımına salınmasına neden olan ciddi kan kaybı gibi durumlarda, eritrosit şekil değişikliği oluşan hemoglobinopatilerde, hemolitik anemi veya hemolizde RDW artışı görülmektedir (12,13).

Yüksek RDW değerleri ile İBH aktivitesi arasındaki ilişkiye aracılık eden mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir. Kronik inflamatuar durum, olgunlaşmamış eritrositlerin dolaşıma girmesine neden olarak, etkisiz eritropoezise katkıda bulunabilir ve RDW’nin artmasına yol açabilir (14,16).

İBH’de, periferik kan monositleri ve barsak lamina propriasının mononükleer hücreleri tarafından interlökin-1b (IL-1b), IL‐6, IL‐10, tümör nekroz faktör alfa ve interferon gama gibi proinflamatuar sitokinler üretilir (19-21). Bu sitokinler, eritropoetin direncini indükleyerek aneminin gelişmesine katkıda bulunabilir (22). Ayrıca inflamatuar süreçler sırasında, oksidatif stres ve lipid peroksidasyonunun bir sonucu olarak eritrositlerin biyolojik yarılanma ömrü azalır, bu durum eritrofagositozu teşvik eder ve demir resirkülasyonunu azaltır. Bu olaylar demirin fagositler içinde tutulmasına ve fonksiyonel demir eksikliğinin gelişmesine yol açar, yani demir vücutta olmasına rağmen eritropoez için mevcut değildir (23). Aynı zamanda daha fazla inflamatuar aktivite, muhtemelen daha fazla kan kaybına, artmış hepsidin salınımına ve barsaktan demir emiliminin azalmasına neden olur (24). Bu etkenler, olgunlaşmamış kırmızı kan hücrelerinin periferal dolaşımda serbest kalmasına neden olarak RDW artışına ve anizositoza yol açar (13).

Çalışmamızda RDW seviyelerindeki yükselmenin İBH’de hastalık aktivitesi ile ilişkili olduğunu bulduk. İBH hastalarının aktivite dönemlerinde RDW’nin arttığını, remisyon döneminde normale geldiğini tespit ettik. Cakal ve ark. (5) RDW için %14’lük bir kesim değerinin aktif ÜK’yi saptamada 0,86 duyarlılığa ve 0,75 özgüllüğe, Crohn hastalığı için ise %14,1’lik bir RDW kesim değerinin 0,78 duyarlılık ve 0,63 özgüllüğe sahip olduğunu göstermiştir.

Hastalarımızın sonuçlarında beklenildiği üzere, İBH aktif dönemde ESR, CRP değerleri, lökosit ve trombosit sayıları gibi enflamasyon belirteçleri anlamlı olarak yüksekti. Hastalıkların aktivite skorları dikkate alındığında, ÜK hastalarında Mayo skoruna göre ağır grupta ve Crohn hastalarında CDAİ’ye göre orta-ağır grupta ESR, CRP değerleri ve trombosit sayıları daha yüksek tespit edilmiştir. Ancak RDW ile hastalık aktivite skorları arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır.

Clarke ve ark. (25)  Crohn hastalarında, ÜK hastalarına göre RDW seviyelerinin daha yüksek olduğunu bulmuşlar (%14,9’a karşı %14,3) ve bu sonucu Crohn hastalarında ek anemi nedeni olan malabsorbsiyon ile ilişkilendirmişlerdir. Çalışmalarının verilerine göre ÜK ve Crohn ayırımında RDW değerlerinin bir belirteç olabileceğini bildirmişlerdir (25). Bir diğer çalışma ise Crohn hastalığının ÜK’den ayırımında, RDW kesim değerini %70 duyarlılık ve %56 özgüllük ile 14,45 olarak belirlemiştir (7). Çalışmamızda, aktif dönemdeki ÜK ve Crohn hastaları arasında RDW ve diğer inflamatuar parametreler açısından anlamlı fark bulunmamıştır.

Aktif dönemdeki İBH hastalarımız arasında, anemisi olan hastaların (%37,9) RDW, CRP, ESR değerleri ve trombosit sayıları anlamlı olarak daha yüksekti. Verilerimizin sonucu, hastalık şiddeti ile paralel olarak aneminin arttığını göstermektedir. Song ve ark. (6) çalışmalarında, RDW’nin anemik olan ve olmayan İBH hastalarında hastalık aktivitesi ile korele olduğunu göstermişler, anemisi olmayan Crohn hastalarında RDW’nin hastalık aktivitesini öngörmede en iyi bağımsız gösterge olduğunu bulmuşlardır (6). Bununla birlikte diğer çalışmalarda RDW, aktif ÜK’nin bir göstergesi olarak önemli bir belirleyici iken, Crohn hastaları için CRP’nin aktif hastalığın değerlendirilmesinde en hassas ve spesifik parametre olduğu belirtilmiştir (5,26).

Bizim verilerimize göre ÜK ve Crohn hastalığı aktivite döneminde remisyon dönemine göre ESR, CRP ve RDW değerleri anlamlı olarak daha yüksekken, her iki grupta hastalık aktivite şiddeti ile ESR ve CRP arasında güçlü korelasyon bulunmuş ancak RDW değerleri ile aralarında korelasyon bulunamamıştır.

SONUÇ

İBH hastalarının aktivite dönemlerinde RDW değerlerinin yüksek olduğunu, remisyon dönemlerinde ise normale değerlere gerilediğini tespit ettik. Sonuçlarımıza göre ucuz bir araç olarak RDW, diğer enflamasyon parametreleri ile beraber değerlendirildiğinde İBH hastalarının aktivite takibinde, nüksü öngörmede ve tedavi takibinde yararlı bir belirteç olabilir.

Etik Komite Onayı: Verilerin analizi, çalışmanın Helsinki Bildirgesi’nin etik kurallarına uygun olduğunu doğrulayan, Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nin Etik Komitesi tarafından onaylanmıştır (onay numarası: 36, tarih: 10.04.2019).

Hasta Onamı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazar Katkıları: Tasarım - D.Ö.K., M.K.; Veri Toplanması ve/veya İşlemesi - D.Ö.K., M.K.; Analiz ve/veya Yorum - D.Ö.K.; Literatür Taraması - D.Ö.K., M.K.; Yazıyı Yazan - D.Ö.K.

Çıkar Çatışması: Yazarların beyan edecek çıkar çatışması yoktur.

Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.