GİRİŞ
Gebelik ile doğrudan ilişkili olan veya olmayan birçok tıbbi durum annenin ilaç tedavisi almasını gerektirebilir (1). Gebelik ve laktasyon sürecinde yaşanan fizyolojik değişiklikler ve plasental gelişim süreci, ilaçların bu kişilerdeki bazı farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini etkilemektedir (2). Öte yandan bu dönemde ilaç kullanımının teratojenite açısından da göz ardı edilmemesi gereken bir durum olduğu, 1960’lı yılların başında talidomid kullanan gebelerin çocuklarında görülen fokomeli olguları sonucunda ortaya çıkmıştır (3). Yeni ilaçlarda daha belirgin olmak üzere söz konusu farklılıkları yeterince yansıtacak bilgiler sınırlıdır. Gebe ve doğurganlık çağındaki kadınlarda faz çalışmalarının yapılması Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) tarafından 1977 yılında yasaklanmış, 90’lı yılların ortalarında ise bu gruptaki kadınların çalışmalara gebe olmadıklarının ispatı ve kontrasepsiyon şartıyla dahil edilmelerine karar verilmiştir. Bu nedenle genel olarak ilaçların insanda gebelik dönemindeki etkilerine ilişkin bilgiler ancak halihazırda ilacı kullanmış olan gebelerden elde edilen sınırlı veriler doğrultusunda toplanabilmektedir (4). Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) yapılan bir çalışmada, teratojenite riski “belirsiz” olan yeni bir ilacın güvenlilik durumu spesifik bir kategoriye dahil edilene kadar geçen sürenin ortalama 27 yıl olduğu bildirilmiştir (5). Bu durum gebelik dönemi gibi hassas bir sürece ilişkin elde edilen verilerin işlenmesinin ve aktarımının zorluğuna işaret etmektedir. İlaç ruhsatlandırıldıktan sonra yıllar içerisinde bu özel popülasyonlarda ilacın rutin kullanım deneyimiyle elde edilen yeni bilgiler, ilaç bilgi kaynaklarına yansıtılır.
İlaç müstahzarlarına ait başvuru kaynaklarından sağlık çalışanlarına yönelik “kısa ürün bilgisi (KÜB)” ve hastalara yönelik “kullanma talimatı”ndaki (KT) içeriğin olabildiğince güncel literatüre dayalı ve bir ilacın her bir müstahzarı arasında uyumlu, standart bilgilerden oluşması beklenir. Sağlık otoriteleri, standartların korunması ve muhataplarına gereken bilginin iletilebilmesi adına çeşitli düzenlemelere gitmekte, bu bilgi kaynaklarının uygunluğunu ve gerekli görülen düzeltmeleri yaptırmakta ve konuya ilişkin denetim ve takip işlemlerini yürütmektedir. Türkiye’de ilaçlara ait standart bilgiler, geçmişte ilaç kutusu içerisinde “prospektüs” adı ile sunulurken bu bilgiler 2005 yılı itibariyle KÜB ve KT olmak üzere iki doküman oluşturulması şeklinde yeniden düzenlenmiştir (6). Gebelik dönemine ilişkin elde edilebilen sınırlı kapsamdaki bilgilerin KÜB/KT’lere yansıtılmasında güçlükler yaşanabilmektedir. Söz konusu dokümanlarda yer alan bilgilerde uyum, güncel literatürü takip etme ve endikasyon vb. yönler bakımından çeşitli tutarsızlıklarla karşılaşılabilmektedir (7,8). Örneğin; ruhsat alırken daha temkinli yaklaşılan teratojenite bilgilerinin yıllar içerisinde edinilen gebelikte kullanım tecrübeleriyle değişikliğe uğrayabilmesi ve sonradan pazara katılan jenerik müstahzarların ruhsat aldığı dönemde söz konusu bilgilerin daha fazla bulunabilmesi gibi unsurlar, aynı etkin maddenin söz konusu bilgilerinin arasındaki uyumluluğu bozabilmektedir (7).
Bulantı ve kusma, özellikle ilk trimesterde olmak üzere gebelikte sık karşılaşılan (%60-70) klinik durumlardır (9). Gebelerin %60’ının bulantı ve kusma için hamilelik sürecinde en az bir kez ilaç kullandığı bildirilmiştir (10). Teratojenite ve olası advers etki endişesi nedeniyle hem hekim ve eczacılar hem de hastalar gebelik ve laktasyon dönemlerinde ilaç kullanımı ile ilgili çeşitli çekinceler yaşamaktadır (11). Sağlık çalışanlarının ve hastaların başta endikasyon ve pozoloji olmak üzere bu özel dönemlere ilişkin güvenilir pratik bilgi edinmek için başvurmasının önerildiği temel bilgi kaynakları arasında KÜB/KT’ler yer alır. Bu kaynaklarda bulunan gebelik ve emzirme sürecine ilişkin bilgilerin doğruluğu, kapsayıcılığı, standardizasyonu ve kullanışlılığı büyük önem taşımaktadır.
Bu çalışmada bulantı ve kusma ilaçlarının KÜB ve KT’lerinde gebelik ve laktasyona ilişkin ifadelerin mevcut her bir ilacın orijinal ve jenerik müstahzarları özelindeki uyumlarının incelenmesi amaçlandı.
YÖNTEMLER
Bulantı ve kusmada sık kullanılmakta olan ve çoğu gebelikte de kullanılabilen ilaçlar içerisinde KÜB’de bulantı veya kusma endikasyonu bulunan ilaçlar belirlendi. Bunlar içerisinde Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumuna (TİTCK) kayıtlı en az bir adet müstahzarı bulunan on iki etkin madde (dimenhidrinat, trifluoperazin, lorazepam, ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron, aprepitant, trimetobenzamid, metoklopramid, itoprid ve domperidon) çalışmaya dahil edildi (Tablo 1). Bulantı ve kusmada sık kullanıldığı bilinen diğer ilaçlardan kannabinoid ve skopolamin TİTCK’de kayıtlı müstahzarının bulunmaması, H2 reseptör blokerleri ve piridoksin ise doğrudan bulantı veya kusma endikasyonunun beyan edilmemiş olması nedeniyle çalışmada yer almadı. Ek olarak, çok sayıda endikasyonu barındıran kortikosteroidler ve birden çok etkin maddeyi barındıran kombinasyon preparatları da çalışmaya dahil edilmedi.
Çalışmaya dahil edilen on iki ilacın farklı yitilik ve formlarından oluşan toplam 118 müstahzarına (97 adet jenerik ve 21 adet orijinal) ait KÜB/KT bilgileri incelendi. Bu ilaçların orijinal ve jenerik müstahzarlarının güncel KÜB/KT’lerinde yer alan gebelik ve emzirme dönemi ile ilişkili ifadeler ayrıntılı olarak değerlendirildi. İlaçların KÜB’lerinde yer alan “terapötik endikasyonlar”, “pozoloji ve uygulama şekli” ve “kontrendikasyonlar”; KT’de ise “kullanmadan önce dikkat edimesi gerekenler” başlıkları altında yer alan ifadeler içerisinde gebelik ve emzirmeye ilişkin bir ifadenin bulunup bulunmadığı ve ayrıca KÜB’lerinde ilacın süte veya plasentaya geçişine dair ifadelerinin yer alıp almadığı analiz edildi.
KÜB’de bulunan “çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar”, “gebelik dönemi”, “laktasyon dönemi”, “üreme yeteneği”, “istenmeyen etkiler” ve KT’de bulunan “hamilelik” ve “emzirme” başlıklarında yer alan ifadeler, ikisi uzman ve üçü asistan olmak üzere toplam beş farmakolog tarafından kademeli şekilde değerlendirildi. İncelenen her bir ilaç özelinde KÜB/KT’lerde söz edilen her bir başlık altında kaç özgün ifade kullanıldığı belirlendi.
Jenerik ve orijinal müstahzarlarda yer alan ifadelerin karşılaştırılması işlemi TİTCK’de kayıtlı en az birer adet orijinal ve jenerik müstahzarı bulunan yedi ilaç (dimenhidrinat, ondansetron, granisetron, palonosetron, aprepitant, trimetobenzamid, domperidon) özelinde yapıldı. Bu ilaçların jenerik müstahzarlarının KÜB/KT’lerinde ilgili başlıklarda yer alan ifadeler, daha önceki bir çalışmamızda uyguladığımız metot kullanılarak analiz edildi (7). Buna göre orijinal müstahzarlar referans alınarak karşılaştırıldı ve ifadeler “benzer”, “minör fark” veya “majör fark” bulunanlar olmak üzere üç grupta incelendi. Jeneriğiyle karşılaştırma yapılırken bir etkin maddenin orijinal ilacının farklı farmasötik formlarının bulunması halinde, ilacın farmasötik form olarak aynı/en yakın olduğu orijinal müstahzarının bilgileri kullanıldı. İfadeler, tamamen aynı ise ya da aynı anlamı veren birkaç farklı kelimeyi barındırıyorsa “benzer ifade” olarak değerlendirildi. “İlacın bırakılmasına”, “kullanımının tavsiye edilmemesine”, “kullanımının önerilmemesine” yönelik direktif eksikliklerinin varlığı, veri niceliğinin farklı olması ya da ilaca bağlı advers etki riskine ilişkin farklı/eksik ifadelerin yer alması gibi temel farklılıkların olması durumu, ilgili ifadede “majör farklılık” olarak değerlendirildi. Saptanan majör farklılıkların nitelikleri her bir ilaç özelinde incelendi. Majör farklılık tanımlamasına uymayan daha küçük ölçekli farklılıklar ise “minör farklılık” olarak kabul edildi. Karşılaştırmaları yapılan söz konusu yedi ilacın KÜB/KT’lerinde yukarıda belirtilen başlıklar altında “hamilelik” ve “emzirme” ile ilgili ifadelerin yer alıp almama durumları da jenerik ve orijinalleri özelinde değerlendirildi. Çalışmada yapılan incelemeler 2019 yılının Eylül ayı içerisinde TİTCK’de kayıtlı olan en güncel KÜB/KT’ler kullanılarak gerçekleştirildi. Bu çalışma hasta verisi içermemesi nedeniyle hasta onamı gerektirmemektedir.
İstatistiksel Analiz
Tanımlayıcı olan bu çalışmada, veriler kategorik değişkenler için sayı ve yüzde olarak ifade edildi. İstatistiksel analizler GraphPad Prism 5.0 programı ile yapıldı.
BULGULAR
Endikasyon, Kontrendikasyon ve Uyarı Bulguları
Çalışmada KÜB/KT bilgileri incelenen on iki etkin maddenin Türkiye’de ruhsatlı farklı “yitilik ve form”daki 21 orijinal ürününe ait farklı “yitilik ve form”daki toplam 97 jenerik müstahzarının bulunduğu ve bu ürünlerin ruhsatına sahip 48 farklı firma olduğu saptandı. Müstahzarların gebelik kategorileri B (%83,1), C (%15,2) ve D (%1,7) idi. İncelenen toplam 118 müstahzarın hiçbirinin KÜB’sinde gebelik ve hiperemezis gravidarum endikasyonlarının bulunmadığı, ayrıca hiçbir ilacın “pozoloji” bölümünde gebeliğe ilişkin bir ifadenin yer almadığı görüldü. Gebelik, incelenen yedi müstahzarda [metoklopramid (n=5; %38,5), tropisetron (n=2; %100)], emzirme ise sekiz müstahzarda [dimenhidrinat (n=2; %66,7), metoklopramid (n=6; %46,2)] kontrendike durumlar arasında yer almaktaydı. KT’deki “hastaların kullanmadan önce dikkat etmesi gereken durumlar” başlığı altında “gebelik” itoprid ve tropisetronun tüm müstahzarlarında, dimenhidrinatın %33,3’ünde, ondansetronun %24,3’ünde, metoklopramidin ise %38,5’inde yer almaktaydı. Yine aynı başlık altında “emzirme”, dimenhidrinat ve itopridin tüm müstahzarlarında, ondansetronun %24,3’ünde, metoklopramidin %69,2’sinde, domperidonun ise %28,6’sında bulunuyordu (Tablo 2).
Plasenta ve Süte Geçiş Bulguları
Çalışmaya alınan müstahzarların %35,6’sının (n=42) KÜB’sinde plasentaya geçişe ilişkin ifade bulundu. Bu ifadenin varlığı yalnızca metoklopramid müstahzarlarında tutarsızlık göstermekte ve bu ifade müstahzarlarının %76,9’unda (n=10) yer almaktaydı. Plasental geçişe ilişkin bilginin belirtildiği diğer ilaçlar palonosetron, tropisetron, dimenhidrinat, lorazepam ve domperidondu. İncelenen müstahzarların %60,2’sinin (n=71) KÜB’sinde ilacın süte geçtiğine ilişkin ifade saptandı. Domperidon, dimenhidrinat, trifluoperazin, lorazepam, aprepitant ve metoklopramide ait toplam 31 (%26,3) müstahzarda ilacın anne sütüne geçtiği bilgisi yer alırken, tropisetron, ondansetron ve itopridin toplam 40 (%33,9) müstahzarında ise hayvan çalışmalarında süte geçtiği bilgisi her bir ilacın tüm müstahzarlarında yer almakta idi. Granisetron, palonosetron ve trimetobenzamid müstahzarlarında (n=47) ise ilacın süte geçip geçmediğinin bilinmediği ifade edilmekteydi (Tablo 2).
Müstahzarlar Arası Uyum Bulguları
İncelenen her bir başlık altında yer alan özgün ifade sayısının KÜB’de gebeliğe yönelik kısımda en fazla (n=27) olduğu ve bunu KT’de yer alan gebeliğe yönelik (n=22) ve laktasyon ile ilgili (n=21) ifadenin izlediği görüldü. Otuz yedi adet müstahzarı bulunan ondansetron, her bir başlık özelinde en fazla özgün ifadeyi barındıran ilaçtı. Yalnızca trifluoperazin müstahzarlarında “istenmeyen etkiler” başlığı altında teratojeniteye ilişkin bir ifadenin (“gebelik, gebelik sonrası ve perinatal koşullarda görülen neonatal geri çekilme sendromu”) yer aldığı ve bu ifadenin ilacın tüm müstahzarlarında aynı olduğu belirlendi. Lorazepam ve tropisetron müstahzarlarının incelenen başlıkların her birinde tek bir ifadeyi kullandığı ve müstahzarları arasında uyum sağlandığı görüldü (Tablo 3).
TİTCK’de kayıtlı en az bir adet orijinal ve jenerik müstahzarı bulunan yedi ilacın jenerik müstahzarlarına ait KÜB/KT’lerde yer alan ifadeler orijinal müstahzardakilerle karşılaştırıldı. KT’de yer alan ilgili başlıklarda KÜB’dekilere göre daha fazla majör fark olduğu görüldü. KT’de laktasyon ile ilgili ifade kısmında müstahzarların %15’inde, gebeliğe yönelik ifade kısmında ise %13,7’sinde majör fark tespit edildi. KÜB’de doğurganlık çağındaki kadınlara yönelik ifadelerde ondansetron ve trimetobenzamid müstahzarlarında ve gebeliğe yönelik ifadelerde ise granisetron ve palonosetron haricindeki ilaçların müstahzarlarında saptanmış olan farklılıkların tamamı minör idi. KÜB’de laktasyon ile ilgili ifadede palonosetron hariç diğer ilaçlarda farklılık olduğu ve bu farklılığın granisetron, trimetobenzamid ve domperidonda majör düzeyde olduğu belirlendi. Fertilite ile ilgili ifadede saptanan farklılıklar ondansetron ve aprepitant müstahzarlarında minör, palonosetron ve trimetobenzamid müstahzarlarında ise majör idi. KT’de gebeliğe yönelik ifade kısmında granisetron hariç tüm ilaçların müstahzarları arasında farklılık olduğu ve bu farkın ondansetron müstahzarlarında majör olduğu belirlendi. KT’de yer alan laktasyon ile ilgili ifade bölümünde granisetron ve aprepitant hariç diğer ilaçların orijinal ile jenerik müstahzarları arasında belirlenen farklılıkların hepsinin majör olduğu saptandı (Tablo 4).
Belirlenen majör farklılıklar, KÜB’de laktasyon ve fertilite ile ilgili ifadeler kısmında, KT’de ise gebeliğe yönelik ve laktasyon ile ilgili ifade kısımlarında bulunmaktaydı. KÜB’de laktasyon ile ilgili en sık majör fark gerekçesi laktasyon kısmında “ilacın kullanımının önerilmediğine ilişkin ifadenin eksikliği/varlığı” iken KT’de ise yine laktasyonda “ilacın kullanılmamasına/bırakılmamasına ilişkin ifadenin eksikliği”ydi. Domperidon açısından ise hem KÜB hem KT’de laktasyon bölümünde bebekte ilaca bağlı ortaya çıkacak kardiyak advers etkilere ilişkin ifadenin eksikliği majör farklılık gerekçesi olarak belirlendi (Tablo 5).
En az bir adet jenerik müstahzarı bulunan yedi ilacın KÜB/KT’lerinde incelenen belirli başlıklarda gebelik veya emzirmeye ilişkin bir ifadenin yer alıp almadığı orijinal müstahzara göre karşılaştırıldı. Buna göre dimenhidrinatın orijinal müstahzarının KÜB’sinde kontrendikasyonlarda emzirmeye ilişkin ifadenin olmasına karşılık, piyasada mevcut olan bir adet jenerik müstahzarında böyle bir ifadenin yer almadığı; ayrıca orijinal müstahzarın KT’sinde “kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler” bölümünde hamileliğe ilişkin ifade yer almazken, jenerik müstahzarında bu ifadenin bulunduğu belirlendi. Aynı başlık altında “emzirme”, domperidon ve ondansetronun orijinal müstahzarlarında yer almamasına rağmen domperidonun jenerik müstahzarlarının birinde (%25,0), ondansetronun ise dokuzunda (%29,0) mevcuttu. Ondansetronun orijinal müstahzarının aksine “kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler” kısmında “hamilelik” dokuz jenerik müstahzarında (%29,0) bulunmaktaydı. Trimetobenzamid, aprepitant, granisetron ve palonosetronun jenerik müstahzarları ise “emzirme” veya “hamilelik” ifadelerini içerip içermemesi açısından incelenen bu başlıklarda orijinal müstahzarları ile uyum göstermekteydi.
TARTIŞMA
Bu çalışmada bulantı ve kusma için kullanılan ilaçların KÜB/KT’lerinde gebelik ve laktasyon dönemini ilgilendiren ifadelerle ilgili çeşitli farklılıkların olduğuna dair önemli tespitlerde bulunulmuştur. Çalışmaya dahil edilen etkin maddelerin müstahzarlarının hiçbirinin KÜB ve KT’sinde gebelik ile ilgili durumların endikasyonlar arasında yer almaması ve pozolojisinin özel olarak belirtilmemiş olması dikkati çekmektedir. Bu bilgilerin söz konusu belgelerde açıkça bahsedilmemesi, gebelik ve laktasyon döneminde bu ilaçların kullanımı ile ilgili literatürün yetersizliği ile ilişkilendirilebilir. Bunun yanı sıra, incelenen ilaçların hiçbiri teratojen olarak kabul edilen “X” kategorisinde olmamasına rağmen yaklaşık her 16 müstahzarın birinde gebelik, her 14 müstahzarın birinde ise laktasyonun kontrendikasyonlar arasında sayılması, söz konusu dokümanların kendi içlerinde tutarsızlıklar bulunduğuna işaret etmektedir. Plasenta ve süte geçiş ile ilgili bilgilerin varlığının, aynı etkin maddenin farklı müstahzarlarında değişkenlik göstermesi de müstahzarlar arası uyumsuzluk olduğunu düşündürmektedir. Bu farklılıkların KT’lerde daha sık görüldüğü ve orijinal ile jenerik müstahzar kıyası yapıldığında da belirgin şekilde gözlemlendiği söylenebilir. Söz konusu tutarsızlıklar, KÜB/KT’lerde gebelik ve emzirme dönemine ilişkin ifadelerin standardizasyonunun tam olarak sağlanamadığını ve bazı ilaçların ilgili dokümanlarında güncel bilginin yansıtılmadığını düşündürmektedir. Öte yandan her ne kadar FDA’nın gebelikte ilaç kullanımı risk değerlendirme kategorisi ile ilgili son yıllarda değişim yaşanmış olmasına karşın, Türkiye de dahil bazı ülkelerde KÜB vb. belgelerde halen bu sınıflandırmadan yararlanılmaktadır (12). Bu konuda yaşanan kısmi belirsizlik ve otoritelerin farklı yaklaşımları, tespit edilen söz konusu tutarsızlığın gelişimine katkıda bulunmuş olabilir.
Kadınların %90’ının hamilelik sırasında en az bir ilaca maruz kaldığı ve ortalama 2,6 ilaç kullandığı bildirilmiştir (13). 2000-2010 yılları arasında FDA tarafından onay alan 172 ilacın %97’sinden fazlasının insanda teratojeniteye ilişkin hiçbir güvenlilik verisine sahip olmadığı, %73’ünde ise gebelikte kullanımına ilişkin hiçbir bilginin yer almadığı raporlanmıştır (5). Doğumsal anomalilerin %2-3’ünün ilaca bağlı sebeplerle gerçekleştiği bilinmekte ve ilaç kullanımı nedeniyle meydana gelebilecek risklerin azaltılması halk sağlığını koruma öncelikleri arasında yer almaktadır (14). Çalışmamızda gebelikte sık kullanıldığı bilinen bulantı/kusma ilaçlarından hiçbirinin KÜB veya KT’sinde gebelikte kullanım endikasyonunun bulunmaması en çarpıcı bulgulardan biri olarak değerlendirilebilir. Bu durum incelenen ilaçların sıklıkla endikasyon dışı kullanıldığına işaret etmektedir.
Gebelik ve emzirme döneminde sık kullanılan ilaç gruplarında yer alan 534 müstahzarın Avrupa İlaç Ajansı’nın (EMA) resmi sitesinde kayıtlı KÜB’lerinin incelendiği bir çalışmada, ilaçların %89,3’ünde ilacın plasentaya geçişine, %61,4’ünde ilacın anne sütüne geçip geçmediğine ilişkin bilginin yer almadığı bildirilmiştir (8). Çalışmamızda ise ilaçların yaklaşık üçte ikisinin plasentaya geçip geçmediğine ve yaklaşık dörtte üçünün anne sütüne geçip geçmediğine ilişkin bilginin ilaçların ilgili KÜB’lerinde yer almadığı saptandı. Çalışmamızda incelenen KÜB/KT’lerde plasental geçişe daha fazla yer verilmiş olması ülkemizdeki dokümanların içeriği adına olumlu görünmekteyken süte geçişte tablonun tam tersi yönde olması, anne sütüne geçiş bilgilerinin ilgili belgelerde daha fazla dikkat edilmesi gerekliliğini yansıtmaktadır. Öte yandan, plasentaya geçtiği bildirilmiş olan metoklopramidin bazı müstahzarlarında, trifluoperazin, ondansetron ve granisetronun ise hiçbir müstahzarında bu bilginin yer almadığı görülmektedir (15-18). Bu tespitler, bazı ilaçların müstahzarlarında fetüsün ilaç maruziyetine dair bilgiler açısından standardizasyon ve güncellik sorunlarına işaret etmektedir. KÜB’lerde yer alan bu bilgiler güncellenmedikçe literatürle uyumsuzlukların artmasına ve bunun sonucunda tedavi düzenlerken bu dokümanları kullanan hekimlerin yanlış yönlenmesine de yol açabilir. Nitekim söz konusu dokümanlar ile güncel literatüre dayalı ilaç bilgi sistemleri arasında hamilelikte ilaç kullanımına ilişkin gözlenen önemli farklılıkların klinik kararları zorlaştırabileceği bildirilmiştir (19). Hamilelik ve emzirme döneminde ilaçlara maruziyete ilişkin bilgi eksikliklerinin giderilmesi için ruhsatlandırma sonrası verilerinin aktif olarak toplanması, güncel tutulması ve karar vermeye yardımcı olması için resmi bilgi kaynaklarına dahil edilmesi gerekmektedir (8).
Gebelerin ve emziren annelerin ilaç kullanımı ile ilgili bilgi edinme ihtiyacını giderebilecek önemli belgelerden biri KT’dir. Çalışmamızda ilaçların KT’lerinde “kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler” başlığı altında hamileliğin ilaçların %15,3’ünde, emzirmenin ise %20,3’ünde yer aldığı ancak bu ifadelerin varlığının bazı ilaçların tüm müstahzarlarında tutarlılık sergilemediği dikkati çekmekteydi. Örneğin, hamilelik dimenhidrinat ve metoklopramid müstahzarlarının yaklaşık üçte birinde, ondansetron müstahzarlarının ise yaklaşık dörtte birinde ilgili başlık altında yer almaktaydı. Benzer şekilde emzirme, ondansetron ve domperidon müstahzarlarının yaklaşık dörtte birinde, metoklopramid müstahzarlarının ise %69’unda ilgili başlık altında bulunmakta idi. Bu veriler, ilaçlar hakkında geniş bir literatür birikimi üzerinde uzlaşılarak ortaya konan standart bilginin KÜB/KT’lere yansıtılması veya veri yetersizliği varsa bunun belirtilmesi yaklaşımlarına yeterince uyum gösterilmediğini düşündürmektedir. Öte yandan, orijinal ve jenerik müstahzarların dokümanları kıyaslandığında, hem gebelik hem de laktasyonda KÜB’lere kıyasla KT’lerde daha fazla majör farka rastlandı. KT’lerin hedef kitlesinin tıbbi okuryazar olmayan kişiler olduğu düşünüldüğünde, bu tip dokümanlarda yer alan bilgilerin hekimin planladığı tedavi ile çelişmesi, güncel literatür ile uyumsuz olması vb. durumlar, aynı etkin maddeye sahip müstahzarların hasta nezdinde farklı izlenimlere yol açmasına neden olabilir. Örneğin; farklı zamanlarda dokümanları güncellenmiş olan müstahzarlardan biri, diğerine göre daha güvenilir veya daha riskli olarak algılanabilir. Bu durumun hastanın tedaviye uyuncunu azaltabileceği düşünülebilir. Aynı etkin maddeyi içeren KT’ler arasındaki değişkenliğin tıbbi okuryazar olmayan hastalar tarafından ilacın kullanımının devamı/kesilmesi yönünde fark yaratıp yaratmayacağı, okunabilirlik testleri gibi standart testlerle test edilmesi ve ayrıntılı çalışmalarla incelenmesi gerekir.
Jenerik ilaçların KÜB/KT’lerinde yer alan bilgilerin orijinalleri ile benzer ve tüm açılardan tutarlı olması beklenir (20-22). Bununla birlikte, ilaçların KÜB/KT’lerindeki benzerlik veya tutarlılık, orijinal müstahzarda yer alan bilgilerin ilgili belgelerine aktarımında farklı dillerden yapılan çevirilerden kaynaklanan farklılıklar veya ilaca ilişkin yeni verilerin/gelişmelerin aynı ilaca ait tüm müstahzarların dokümanlarına eş zamanlı olarak uygulanamaması gibi teknik durumlardan etkilenebilir. Çalışmamızda etkin maddelerin orijinal ve jenerik müstahzarları ifade farklılıkları açısından birbirleriyle karşılaştırıldığında, değerlendirmeye alınan etkin maddelerden biri hariç (aprepitant) tümünün KÜB ve/veya KT’lerinde en az bir başlık altında majör fark olması, detaylı olarak bakıldığında ise yaklaşık her 11 KÜB’den ve yaklaşık her 6 KT’den birinde majör farka rastlanması çarpıcı olarak değerlendirilebilir. Gebeliğe dair ifadeler özelinde majör farkların yalnızca ondansetron KT’lerinde görülüyor olması ise nispeten olumlu görünmektedir. KÜB’lerde orijinal ve jenerik müstahzar karşılaştırması yapıldığında gebeliğe ilişkin ifadelerde majör farka rastlanmazken laktasyon ile ilgili ifadelerin yaklaşık %10’unda majör fark olması, bu alanda literatür kısıtlılığı nedeniyle genel kabul gören bilgilerin üretilememiş olmasıyla ilişkilendirilebilir. Nitekim orijinal ve jenerik müstahzarları arasında laktasyon bilgilerinde majör farklılık gözlenen etkin maddelerden trimetobenzamid, ondansetron, granisetron ve palonosetronun laktasyonda kullanımı ile ilgili çalışmalara rastlanmadığı bildirilmiştir (23).
Amerikan Obstetri ve Jinekoloji Birliği (ACOG) güncel kılavuzuna göre metoklopramid, gebelikte bulantı ve kusma tedavisi algoritmasının ileri basamaklarında yer almaktadır (24). Metoklopramidin ilk farmakolojik tedaviyi takiben semptomlar devam ettiğinde, gebe kadınlarda bulantı ve kusmanın yardımcı tedavisi için düşünülebilecek ilaçlardan biri olduğu ve teratojenite riskinde artışa neden olmadığı raporlanmıştır (24,25). İlacın gebeler arasında %86’ya varan oranda yaygın kullanımı bildirilmiştir (26). Çalışmamızda yaklaşık olarak her beş metoklopramid müstahzarından ikisinin KÜB’sinde ilacın gebelikte kontrendike olduğunun belirtilmesi, KÜB’lerin bu bakımdan güncel literatürün gerisinde kalabildiğini göstermesi açısından dikkat çekicidir. Öte yandan ilacın gebelik kategorisi “B” olmasına karşın metoklopramid müstahzarlarının yarıya yakınının ve “C” kategorisinde yer alan tropisetron müstahzarlarının tamamının KÜB’lerinde gebeliğin kontrendikasyonlar arasında yer alması, söz konusu başvuru kaynaklarının kendi içlerinde tutarsızlıklar olduğunu düşündürmektedir. Buna ek olarak, metoklopramid müstahzarlarının yarısına yakınında emzirme, “kontrendikasyonlar” başlığı altında yer almaktaydı. Metoklopramidin infantlarda hafif gastrointestinal advers etkilere, annelerde ise postpartum depresyona yol açabileceğini bildiren çalışmalar bulunmakla birlikte söz konusu ilaç “emzirme ile uyumlu” olarak sınıflandırılmaktadır (23,27,28). Bu doğrultuda, emzirme dönemini kontrendikasyon olarak kabul eden müstahzarların hem diğer müstahzarlarla hem de mevcut literatür bilgileriyle ayrıştığı söylenebilir. Öte yandan, metoklopramid bazı anneler tarafından endikasyon dışı olarak süt artırmak amacıyla kullanılabilmektedir (29). İlacın bu amaçla kullanımının incelendiği çalışmalarda süt artırıcı etkisine dair çelişkili sonuçlar raporlanmıştır (29,30). Üstelik istenen bu etkiye ulaşabilmek için önerilen maksimum doz ve sürelerin aşılabildiği bildirilmektedir (31). Dolayısıyla söz konusu suistimal edilme riskleri de göz önüne alınarak, bu doğrultuda, metoklopramidin KÜB/KT’lerinin içeriğine ilacın yalnızca bulantı ve kusma gibi sınırlı endikasyonlarda, mümkün olan en kısa süre ve en düşük dozda kullanımı ve kullanım sırasında da söz konusu kısıtlara uyulmaması halinde doğabilecek riskler ile ilgili bilgilerin eklenmesi gerektiği söylenebilir.
Dimenhidrinat etkin maddesinin üç müstahzarının ikisinde emzirme ilacın kontrendikasyonları arasında yer almaktaydı. Dimenhidrinatın yüksek dozlarda ve uzun süreli kullanımı halinde süt üretimini azaltabileceği ve infantta irritabilite ve uyuşukluk gibi tablolara yol açabileceği raporlanmasına rağmen, düşük doz ve kısa süreli kullanımın söz konusu advers etkilere neden olmasının beklenmediği ve uzun süreli klinik deneyimler ışığında emzirme döneminde kullanımının uygun olduğu bildirilmiştir (32-34). İlacın sınırlı doz ve süre için kullanımı bu veriler ışığında güvenli görünmesine rağmen çoğu müstahzarında emzirme döneminin kontrendike olarak sınıflandırılması, söz konusu KÜB/KT’lerin güncel literatür ile uyumsuzluğuna ve yeniden gözden geçirilmesi gerektiğine işaret etmektedir.
Çalışmada toplam yedi müstahzarı değerlendirilmiş olan domperidon etkin maddesinin orijinal de dahil olmak üzere iki müstahzarının KÜB/KT’leri “bebekte gelişebilecek advers etkilerden dolayı ilaç veya emzirmeden birinin kesilmesi”, diğer iki müstahzarın dokümanları ise “ilacın emzirme döneminde önerilmediği” yönünde ifadeler içermekteydi. Diğer etkin maddelerde müstahzarların kendi aralarında rastlanan tutarsızlıklar ve güncel literatür bilgileri ile uyumsuzluklar, domperidon için de söz konusuydu. Domperidon laktasyon döneminde anne sütünü artırmak amacıyla endikasyon dışı olarak da kullanılabilmektedir (30). Literatürde bu alanda kullanımını ilgilendiren çalışmaların yoğunluğu da göz önüne alındığında, söz konusu ilacın laktasyonda kullanımına dair daha standart ve uyumlu ifadelerin KÜB/KT’de yer almasının önemi daha iyi anlaşılabilir (28,35-38).
Ondansetronun orijinal KT’sinde yer alan, “ilacın gebelikte kullanımının tavsiye edilmediği”ne yönelik ifadenin jenerik KT’lerinin üçte birinden fazlasında bulunmadığı anlaşılmaktadır. Orijinal KT’de yer alan ifadenin aksine, ondansetron ACOG kılavuzunda gebelikte dirençli bulantı ve kusmalarda kullanılabilecek alternatif ajanlar arasında gösterilmektedir (24). Çalışmaya dahil edilen etkin maddeler içerisinde en fazla müstahzarı olan ondansetronun gebelikte kullanımı son yıllarda yaygınlaşmıştır. Örneğin; ABD’de 2014 yılında gebelikte ondansetron reçetelenen kadınların, tüm gebelerin yaklaşık dörtte birini oluşturduğu bildirilmiştir (39). Ancak sık kullanılmasına rağmen ilacın fetal güvenlilik verilerine dair son yıllarda yapılan çalışmalardan birbirleriyle çelişebilen önemli sonuçlar bildirilmiştir (40-42). Bu doğrultuda EMA, 2019 yılında ondansetrona bağlı fetüste gelişebilecek kardiyak malformasyonlarla ilgili çelişkili sonuçlar ve ilk trimesterde olası artmış orofasiyal malformasyon riski gerekçesiyle söz konusu dönemde ilacın kullanılmaması yönünde görüş beyan etmiştir (43). Ancak EMA’nın bu keskin yaklaşımı Avrupa Teratoloji Bilgi Servisleri Ağı tarafından kabul görmemiştir (44). İngiliz İlaç ve Tıbbi Ürün Düzenleme Dairesi de EMA’dan farklı olarak ondansetronun gebeliğinin ilk trimesterindeki kadınlar tarafından kullanımı öncesinde yarar/risk hesabı yapılmasını önermiştir (45). Çalışmamızda orijinal-jenerik müstahzar farklılıkları tespit edilen diğer ilaçlardakine kıyasla, ondansetronun müstahzarları arasındaki uyumsuzluğa literatürde bildirilen çelişkili sonuçlar daha fazla oranda zemin hazırlamış olabilir. Üstelik, uluslararası sağlık otoriteleri arasında da ilacın fetal güvenlilik durumu ile ilgili fikir birliğine halen varılamamış olması, KÜB/KT’lerde ilacın kullanımına dair açık ve net önerilere yer vermeyi güçleştiriyor olabilir. Bununla birlikte, ilacın hekim ve hastalar tarafından daha rasyonel kullanımını sağlamak üzere söz konusu dokümanları standardize etmeye yönelik girişimlere gereksinim olduğu açıktır.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Çalışmamızda KÜB/KT’leri incelenen müstahzarların piyasada halen yer alıp almadığına dair güncel durumları göz önüne alınmamış, bu ürünlerin araştırma kapsamında veri toplama süreci içerisinde TİTCK’deki en güncel dokümanları değerlendirilmiştir. İlaçların piyasada bulunmayan müstahzarlarına ilişkin KÜB/KT bilgileri piyasada mevcut olan müstahzarlara göre bazı farklılıklar içerebilir. Bu durumun çalışma kapsamında ayrıntılı değerlendirilememiş olması, çalışmanın bir kısıtlılığı olarak kabul edilebilir. Ancak TİTCK’ye kayıtlı bütün müstahzarların incelenmiş olması, KÜB/KT’lerde saptanan farklılıklara ilişkin daha geniş çaplı veri sunulmasına olanak sağlamıştır. Aynı ilacın jenerik müstahzarları arasındaki farkların detayına inilmemiş olması ve kombine preparatların incelenmemesi, çalışmanın diğer kısıtlılıkları arasında yer almaktadır. Ayrıca, KT’de belirlenen farkların hastanın ilacın kullanımına ilişkin algısında fark yaratıp yaratmadığı bilinmediğinden, ilgili çıkarımlar bu bağlamda yorumlanmalı ve okuma testlerini içeren çalışmalarla doğrulanmalıdır.
SONUÇ
Gebeler ve emziren anneler gibi özel popülasyonlarda kullanılan bulantı ve kusma ilaçlarının hiçbirinin KÜB veya KT’sinde bu dönemlerin endikasyonlar arasında yer almaması dikkat çekicidir. Bu dokümanlarda yer alması zorunlu bilgiler içerisinde farklı ifadelere rastlanması, ağırlıklı olarak bu endikasyonların yokluğu ile ilişkilendirilebilir. İlaçların orijinal ve jenerik müstahzarları arasındaki farklılıklar çoğunlukla minör olarak değerlendirilse de, aprepitant hariç tüm müstahzarların KÜB veya KT’lerinde incelenen başlıklardan en az birinde majör fark saptanması, güncel literatürdeki değişikliklerin sık aralıklarla bu dokümanlara yansıtılarak standardizasyonunun sağlanması gerekliliğine işaret etmektedir. Ancak özellikle KT’de belirlenen farklılıklar, başta hastalar olmak üzere muhataplar açısından anlam karmaşasına neden olabilir. Bu durumun hastada yarattığı izlenimin daha kapsamlı okuma testleriyle değerlendirilmesine ihtiyaç vardır. Bu çalışmada ortaya konan tespitlerin, KÜB/KT’lerin güncel bilgileri barındıran, daha fazla yol gösterici ve kullanıcı dostu olması yolundaki engellerin ortadan kaldırılmasına gebelik ve emzirme perspektifinden katkı sağlayacağı düşünülmektedir.
Etik Komite Onayı: Çalışma etik kurul onayı gerektirmemektedir.
Hasta Onamı: Bu çalışma hasta verisi içermemesi nedeniyle hasta onamı gerektirmemektedir.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazar Katkıları: Konsept - A.A., V.A., D.B., A.B.; Tasarım - V.A., A.B., D.B., A.A., C.V.; Veri Toplanması ve/veya İşlemesi - A.B., V.A, D.B.; Analiz ve/veya Yorum - V.A., D.B., A.B., C.V., A.A.; Literatür Taraması - C.V., D.B., A.B., V.A.; Yazan - V.A., A.B., D.B., C.V., A.A.
Çıkar Çatışması: Yazarların beyan edecek çıkar çatışması yoktur.
Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.